На протяжении более 60 лет метформин является основным препаратом для лечения диабета 2 типа, однако механизм его действия оставался не до конца изученным. Ученые из Медицинского колледжа Бэйлора в сотрудничестве с международными коллегами обнаружили неожиданный фактор, стоящий за эффектами препарата: мозг. Выявив мозговой путь, участвующий в способности метформина снижать уровень сахара в крови, команда открыла новые возможности для разработки более целенаправленных и эффективных методов терапии диабета. Результаты исследования были опубликованы в журнале Science Advances.
«Широко признано, что метформин снижает уровень глюкозы в крови в основном за счет уменьшения выработки глюкозы в печени. Другие исследования показали, что он действует через кишечник, — отметил ведущий автор доктор Макото Фукуда, доцент педиатрии и питания в Бэйлоре. — Мы обратили внимание на мозг, поскольку он является ключевым регулятором метаболизма глюкозы во всем организме. Мы исследовали, как именно мозг способствует противодиабетическому действию метформина».
Белок Rap1 и гипоталамус
Исследователи сосредоточились на небольшом белке Rap1, расположенном в области мозга, известной как вентромедиальный гипоталамус (ВМГ). Они обнаружили, что способность метформина снижать уровень сахара в крови в клинически значимых дозах зависит от подавления активности Rap1 именно в этой части мозга.
Для проверки этой гипотезы лаборатория Фукуды использовала генетически модифицированных мышей, у которых отсутствовал белок Rap1 в ВМГ. Этим мышам давали диету с высоким содержанием жиров для моделирования диабета 2 типа. При лечении низкими дозами метформина уровень сахара в их крови не улучшался. В отличие от этого, другие методы лечения диабета, такие как инсулин и агонисты GLP-1, оставались эффективными.
Прямое воздействие метформина на мозг
Чтобы дополнительно подтвердить роль мозга, исследователи вводили очень малые дозы метформина непосредственно в мозг диабетических мышей. Даже в дозах, в тысячи раз меньших, чем обычно принимаемые перорально, такое лечение приводило к заметному снижению уровня сахара в крови.
«Мы также исследовали, какие именно клетки в ВМГ участвуют в опосредовании эффектов метформина, — сказал Фукуда. — Мы обнаружили, что SF1-нейроны активируются при введении метформина в мозг, что предполагает их прямое участие в действии препарата».
Активация нейронов и контроль уровня сахара в крови
Используя образцы мозговой ткани, команда измерила электрическую активность этих нейронов. Метформин увеличивал активность в большинстве из них, но только при наличии белка Rap1. У мышей, у которых Rap1 отсутствовал в этих нейронах, препарат не оказывал никакого эффекта, что демонстрирует необходимость Rap1 для активации метформином этих клеток мозга и для регуляции уровня сахара в крови.
«Это открытие меняет наше представление о метформине, — заявил Фукуда. — Он действует не только в печени или кишечнике, но и в мозге. Мы обнаружили, что в то время как печени и кишечнику требуются высокие концентрации препарата для реакции, мозг реагирует на гораздо более низкие уровни».
Перспективы для лечения диабета и здоровья мозга
Хотя большинство препаратов для лечения диабета не нацелены на мозг, данное исследование показывает, что метформин все это время влиял на мозговые пути. «Эти открытия открывают путь для разработки новых методов лечения диабета, которые будут напрямую воздействовать на этот путь в мозге, — добавил Фукуда. — Кроме того, метформин известен своими другими полезными свойствами, такими как замедление старения мозга. Мы планируем исследовать, отвечает ли тот же самый мозговой сигнальный путь Rap1 за другие хорошо задокументированные эффекты препарата на мозг».
